大姨妈里的秘密---宫内膜干细胞

有人问:“大姨妈来了你会害怕吗?”

答曰:“会,每次都会痛经,痛不欲生。”

有人问:“大姨妈不来你会害怕吗?”

答曰:“会,不来更害怕,怀孕咋办?”


但是!让广大女同胞们又爱又恨的大姨妈,居然能提取出珍贵的干细胞?


今年3月,在网络上传播着这么一篇文章:“大姨妈”能治病:医院采集经血从中提取干细胞”(是澎湃新闻网的)。于是有朋友问:经血里面也有干细胞?经血那么恶心的东西,你们咋提取?到底是什么东东?且听小仙给你一一道来。

(痛经时的妹子)

前方高能,同学们各自搬好小板凳、小马扎(觉得有点恶心的请自备呕吐袋):经血干细胞源于子宫内膜,通过经血排出体外,也就是性成熟的大妹子的大姨妈中的块状物质,在例假前3天比较多。马大哈妹子经常忽略此物(估计超过50%的大妹子不知道有此物)。有些妹子(痛经的姑娘更明显)找中医看病:“医生,我病了,来大姨妈我会疼唉,还有我的大姨妈有血块”,当然不排除这些人中有中医说的“血瘀”。不过,使用卫生棉条的妹子,会更容易观察到(不要问我为什么,谁用谁知道)。

(月事杯,没见过的同学们过来见见世面)

对于目前所说的经血干细胞,小仙认为更准确的应该说是“子宫内膜干细胞”,或者是“子宫内膜来源的间充质干细胞”。采集子宫内膜的方法有好几种:最容易的一种就是采集经血,只要其中的内膜块来消化,分离,培养。另一种方法就是在女性排卵后子宫内膜最厚的期间,扩阴后采集,其他还有子宫切除术时候采集,子宫内膜异位手术采集等等。当然最重要的是要考虑采集时候客户/病人的感受度、难易度等,第一种无疑是最方便,无痛,可是容易污染样本,第二种方法会难受些,但污染几率大大降低。至于其他方法那就看具体情况采用了。

好了,马上进入正题!

传说中的“经血干细胞”

在人类子宫内膜功的能层和基底层中存在着一种叫做子宫内膜干细胞(endometrial stem cells,简称EnSCs),我们有时也叫做“经血干细胞”或“宫血干细胞”。子宫内膜可分为功能层与基底层,育龄期女性的子宫内膜随着月经周期性激素的变化会发生增生、分泌和剥脱的过程。因此,澳大利亚莫纳什大学的科学家提出假说,子宫内膜中存在干细胞,负责内膜的组织再生周期。而在2004年,他们首次成功地从人体子宫内膜组织中提取出了内膜干细胞,并推测这种细胞很可能存在于子宫内膜基底层,可以随着子宫内膜的增殖期迁徙到内膜功能层。而随后日本的一个团队研究发现,子宫内膜组织中EnSCs占约2%,而它们在不同体外培养条件下分别分化为了内膜颗粒上皮、间充质和内皮细胞,可能具有间充质干细胞的特性。目前普遍认为,EnSCs包括了上皮多能干细胞与间充质干细胞。2012年浙江大学的团队还验证了女性经血与剥脱的内膜组织可用于收集内膜干细胞,并命名为MEN-SC。这种简便获取ESCs的方式使干细胞界兴奋不已。之后,子宫内膜干细胞的多能分化、组织修复、和免疫调节功能也被逐渐发掘出来。目前细胞储存市场所谓的“经血干细胞”其实是子宫内膜脱落混在经血中的一部分间充质干细胞。


子宫内膜干细胞从何而来?

第一种可能是胚胎时期残留下来的干细胞。即胚胎时期的女性生殖系统来源于中胚层,随着胚胎组织增生,一些间质细胞转变为上皮细胞,进而形成体腔上皮,之后内陷形成苗勒管或副中肾管(如果不懂可忽略)。胎儿期,未分化的子宫表层上皮内陷形成间充质,腺体开始发育,而未分化的平滑肌分化形成肌层。有学者认为,在成年后,一些胎儿来源的苗勒管或副中肾管的上皮和间充质干细胞被遗留在子宫内膜中,并在月经周期组织循环再生中发挥作用,即 EnSCs 可能是胎儿干细胞时期遗留的产物。

第二种可能是循环中的骨髓来源的造血干细胞转化而来。骨髓来源造血干细胞参与血循环,内膜干细胞极可能来源于骨髓造血干细胞。耶鲁的一研究团队曾经在骨髓移植受体者的子宫内膜中探测到了来自供体的子宫内膜干细胞,因此推测,ESCs的来源是骨髓。无独有偶,2011年印度的一家医院声称已成功在1名Asherman's Syndrome患者身上完成了ESCs的自体移植。他们通过收集患者的骨髓,提取出ESCs,在超声引导下清宫后,向宫腔内注射ESCs,后续激素序贯治疗成功出现撤退性出血,子宫内膜厚度达5mm,如此连续4个周期后发现患者的子宫内膜厚度最高达8mm,于是进行胚胎移植,患者成功受孕。


人子宫内膜干细胞的标记物

目前EnSCs尚无特异性标志物,大部分学者通过利用克隆化培养、传代等培养出子宫内膜干细胞。科学家们发现间充质干细胞表面标志标记物 CD29,CD44,CD73, CD90,CD105, CD146等为阳性,而内皮细胞、 造血细胞表面标记物 CD31, CD34, CD45等为阴性,表明子宫内膜存在很少的上皮祖细胞。鉴定干细胞标志物的目的在于分离出纯的干细胞群,然而这些标志物是否有助于鉴别子宫内膜上皮或间质干 /祖细胞仍有待于进一步研究。

不同来源的MSC的表面标记比较

备注:BM -MSC:骨髓MSC;PB-MSC:外周血MSC;DPSC:牙髓基质细胞;UC-MSC:脐带MSC;AT-MSC:脂肪组织MSC;EDT-MSC:经血子宫蜕膜组织MSC



子宫内膜MSC表面标记流式图



子宫内膜干细胞的用途

同样,EnSCs具有多向分化潜能,经诱导培养后EnSCs可以分化为脂肪细胞、肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、血管内皮以及神经细胞等细胞。其能在成骨诱导培养基及平滑肌诱导培养基的诱导下,成功向成骨细胞和平滑肌细胞分化。 Santamaria等将子宫内膜干细胞诱导为具有胰岛素分泌活性的细胞,并且在移植到鼠模型后仍具有分泌胰岛素功能,能维持小鼠血糖水平稳定,减少糖尿病并发症的发生。Wolff 等将子宫内膜干细胞体外诱导分化为多巴胺神经能样细胞,这些细胞在体外能分泌多巴胺,并具有中枢神经元的电生理特性,将其移植到具有免疫活性的帕金森鼠模型脑内,结果显示可显著增加纹状体的多巴胺及其代谢产物的浓度。



子宫内膜干细胞研究意义

EnSCs的发现无疑会给生殖医学带来新革命。EnSCs因其可通过简单的刮宫术、宫腔镜手术甚至月经血中反复获得,取材方便及其生物学特性使得其在组织再生治疗等方面具有广阔的临床应用前景。它不仅成为了我们能更好了解子宫病理生理的新模型,还可能在不远的将来成为改善子宫薄内膜和治疗子宫性不孕症的新手段。但目前对子宫内膜干细胞研究更多与偏向于疾病机理,如子宫内膜异位症、子宫内膜癌、不孕症、子宫内膜增生症等,对于其对其他疾病的临床治疗方面的研究还非常的欠缺,目前通过查阅clinical trials的数据库,能查到的只有2014年的一个临床研究(Phase I/II Trial of Endometrial Regenerative Cells (ERC) in PatientsWith Critical Limb Ischemia),但是一直处于进度未知状态。因为查询到临床研究数据匮乏,欢迎同学们提供数据,个案也欢迎。


在国内,更多的经血干细胞/宫内膜干细胞的宣传推广是偏向于细胞存储的,也就是宫内膜干细胞的冻存库,以便于后续得到进一步治疗证实后应用。